精准打击肿瘤：癌症治疗的灵丹妙药
抗体药物偶联物（ADC）彻底改变了肿瘤治疗，在多种癌症类型中取得了显著的临床成功。ADC被誉为精准医疗的“魔弹”，提高了肿瘤治疗的成功率，为患者提供更具靶向性的治疗，同时减少对健康组织的损伤。新一代ADC已成为竞争激烈的肿瘤治疗领域中最受关注的生物制剂之一。它们的通用性和特异性使得药物设计和开发能够采用更精细的方法。近年来，研究人员探索了更先进的生物制剂，例如配备双细胞毒性弹头或有效载荷的抗体，这些有效载荷并非旨在直接破坏细胞，而是旨在调节免疫。最终，双特异性抗体药物偶联物（bsADC）被开发出来，其每个臂上都具有不同的互补位，可以同时靶向不同的蛋白质，从而实现双重作用机制。最近，一种新型的双互补位抗体药物偶联物（bpADC）出现，旨在靶向同一蛋白质上的两个不同的表位，从而提高结合亲和力和治疗精准度。
精准重装上阵：通过双重靶向增强ADC疗效
使用双特异性抗体可以避免单靶点抗体的序贯给药，但也带来了一系列挑战。每种生物制剂的疗效和毒性特征都取决于其关键组分（抗体、连接子和有效载荷）的复杂设计。理想的药物应能特异性且牢固地结合癌细胞，在血液中保持稳定，并在到达靶点前保留其毒性有效载荷。到达癌细胞后，药物应迅速被细胞内化，并在细胞内释放其致命的活性成分——在理想情况下，毒素还能扩散到肿瘤微环境中的邻近恶性细胞。[1]
两个目标，一项任务：搜寻并摧毁
双靶点的正确识别是有效设计双特异性抗体的关键。肿瘤生物制剂面临的主要挑战是寻找主要表达于肿瘤细胞表面、在健康组织中表达极低或不表达的靶点。针对此类靶点的高亲和力抗体是理想的候选药物，能够选择性地杀伤肿瘤细胞，同时最大限度地减少靶向毒性和非肿瘤毒性。双特异性抗体偶联药物（bsADC）可以靶向两种肿瘤特异性蛋白，从而提高与肿瘤细胞的结合亲和力和内化效率，进而增强有效载荷递送并提高治疗效果。bsADC 还可以有效靶向表达水平不同的两种抗原的细胞。为了开发可靠的 bsADC 临床前验证平台，ChemPartner 的科学家选择了两种肿瘤相关抗原（TAA）：人表皮生长因子受体 2 (HER2) 和滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2)。这两种抗原在多种肿瘤类型中普遍表达或共表达，包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)。由于 TROP2 在正常细胞中表达稀少，因此它最近成为抗体药物偶联物 (ADC) 设计的一个有吸引力的靶点。[2][3]
最初，我们开发了针对 HER2 x TROP 的双靶点 ELISA 检测方法，以确认生物制剂的结合情况。我们测试了单特异性构建体，包括抗 HER2 曲妥珠单抗 (Tras) 和两种抗 TROP2 抗体：沙妥珠单抗 (Saci) 和达托泊单抗 (Dapo)。我们构建了它们的双特异性组合：Saci-Tras 和 Dato-Tras，并验证了它们的双重特异性。
随后，我们开发了一种多功能细胞结合分析平台，用于评估抗体和抗体药物偶联物（ADC）对表达不同水平HER2和TROP2的细胞的特异性。我们的结合分析平台包含多种成熟的人类细胞系，包括非小细胞肺癌细胞系NCI-H1975、卵巢癌细胞系SK-OV-3、胃腺癌细胞系NCI-N87和肺黏液表皮样癌细胞系NCI-H292。
以下是两种TAA在不同表达模式下的细胞系的不同结合谱示例。
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抗体药物偶联物（ADC）与靶点结合后，必须被癌细胞内化才能有效发挥作用。我们开发了一种抗体内化检测方法，并在HER2和TROP2表达水平不同的细胞系上进行了测试，包括非小细胞肺癌细胞系NCI-H1975和胃腺癌细胞系NCI-N87。
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连接以产生影响：设计治疗高效的连接子
连接子的化学性质在决定抗体药物偶联物的疗效和毒性方面起着至关重要的作用。可裂解连接子和不可裂解连接子各有优势，也各自面临独特的挑战。例如，可裂解连接子在血浆中的稳定性可能较差，但它们允许有效载荷扩散到靶细胞外，并影响肿瘤微环境中的其他癌细胞。相反，不可裂解连接子仅能将药物递送至表达靶抗原的细胞，并且在血浆中更稳定，因此具有更大的治疗窗口。科学家们已经设计出高度复杂的连接子，这些连接子在精确定义的条件下会被裂解。一种最常见的连接子在细胞外环境中稳定，但在溶酶体的酸性环境中会被裂解。其他连接子则利用二硫键，这种二硫键可被细胞内存在的谷胱甘肽还原裂解，但在血浆循环中保持完整。还有一些药物含有肽或葡萄糖醛酸苷，利用细胞或肿瘤微环境中的特定水解酶释放有效载荷。[1]
我们利用溶酶体可裂解的二肽缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接单甲基澳瑞他汀E（MMAE）作为有效载荷，开发了全人源bsADC，平均药物抗体比（DAR）为4.2。然后我们使用多种细胞系证实了bsADC的细胞毒性。
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最终临床前试验：体内肿瘤模型验证
我们已在两种皮下异种移植模型中测试了抗体药物偶联物（ADC）：非小细胞肺癌的NCI-H1975细胞系和乳腺癌模型JIMT-1。对于NCI-H1975模型，两种双特异性ADC在三个不同剂量水平下均显示出良好的剂量反应关系，并且在中剂量和高剂量水平下显著延长了动物的生存期。在JIMT-1模型中，与载体对照组相比，高剂量双特异性ADC治疗显著缩小了肿瘤体积。在相同剂量水平下，双特异性ADC的疗效与单特异性ADC相当。
BsADC 在皮下 NCI-H1975 模型（非小细胞肺癌）中的疗效
BsADC在皮下JIMT-1模型（乳腺癌）中的疗效
下一代抗体药物偶联物（ADC）需要下一代临床前平台
靶向HER2和TROP2的双特异性抗体药物偶联物（ADC）的开发标志着精准肿瘤学领域的一次激动人心的飞跃，尤其对于肿瘤相关抗原（TAA）表达异质性较高的肿瘤而言。在我们的模型中，载有vcMMAE有效载荷的抗HER2和TROP2双特异性抗体能够快速内化，并展现出更高的肿瘤杀伤效率和特异性，在TROP2高表达、HER2中/低表达的细胞系中，其IC50值达到亚纳摩尔级。此外，我们的异种移植体内研究表明，与单独靶向HER2或TROP2的单药ADC相比，该双特异性抗体药物偶联物具有良好的安全性、药代动力学特性和更优的抗肿瘤疗效。这些结果证实了双特异性ADC在临床上的变革性潜力，同时也凸显了构建强大而全面的临床前评估平台的迫切需求。随着生物技术和肿瘤药物领域对双特异性ADC的兴趣持续高涨，建立经过验证的临床前系统来评估其疗效、特异性、内化和安全性对于发现新的救命疗法至关重要。在这个竞争激烈且快速发展的领域，严格的高通量临床前验证不仅仅是基础，更是一种竞争优势。
参考书目
[1] Schlam, I., Moges, R., Morganti, S., Tolaney, SM, & Tarantino, P. (2023). 下一代乳腺癌抗体药物偶联物：超越 HER2 和 TROP2。肿瘤/血液学评论，190，104090。
[2] Su, PL, Furuya, N., Asrar, A., Rolfo, C., Li, Z., Carbone, DP, & He, K. (2025). 非小细胞肺癌治疗策略的最新进展. 血液学与肿瘤学杂志, 18(1), 35. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01679-1
[3] Davis, AA, Hesse, J., Pereira, PMR, & Ma, CX (2025). 利用抗体药物偶联物治疗乳腺癌的新型方法。NPJ 乳腺癌，11(1)，42。https://doi.org/10.1038/s41523-025-00743-w