多特异性抗体偶联药物：解决肿瘤学最棘手难题的方案
抗体药物偶联物（ADC）将精心设计的单克隆抗体与化疗药物结合，从而实现对癌细胞的靶向治疗。利用ADC靶向肿瘤可以减轻传统化疗常见的全身毒性作用，并提供更宽的治疗窗口。20世纪初，保罗·埃尔利希提出了“魔弹”的概念——一种能够选择性地靶向致病细胞而不损伤健康组织的治疗药物。这一概念后来与ADC联系起来。然而，将这些所谓的“魔弹”概念转化为有效的癌症疗法在实践中已被证明极具挑战性。最常见的障碍包括内化不良、有效载荷有限、脱靶毒性或药物过早释放以及耐药性，这些都限制了临床疗效。
抗体药物偶联物（ADC）极大地革新了肿瘤治疗，同时也被开发用于治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病。然而，即使是目前的第四代ADC，在临床应用中也并非没有挑战。
一种正在积极研究的方法是开发多特异性抗体药物偶联物（ADC），这可能为应对这些挑战提供可行的策略。例如，双位点抗体药物偶联物（BpADC）可以结合同一蛋白质上的两个不同表位，从而显著提高靶向结合亲和力，促进受体在细胞表面聚集，并驱动更有效、更快速的内化。双特异性抗体药物偶联物（BsADC）可以靶向两种不同的肿瘤特异性抗原，例如TROP2和HER2，从而提高靶向精准度，克服肿瘤异质性，并解决耐药性问题。由于这两个靶点在健康细胞中很少同时过表达，因此可以最大限度地减少脱靶毒性。BsADC还可以通过将靶向药物递送与免疫系统激活相结合来增强免疫系统。例如，BsADC可以同时靶向肿瘤细胞上的CD46和激活免疫细胞的蛋白质，例如自然杀伤（NK）细胞上的NKp30或T细胞上的CD3。近年来，免疫检查点也被用作靶点，例如检查点配体PD-L1，以防止肿瘤抑制T细胞增殖和逃避免疫系统。此外，目前正在研究三特异性抗体药物偶联物（TsADCs），它可以靶向两种癌症相关抗原和一种T细胞/NK衔接器或检查点蛋白。[1][2]
双特异性抗体既能靶向癌细胞上的抗原，又能激活T细胞以增强免疫反应。此外，它们还可以携带细胞毒性药物、激动剂、降解剂或免疫调节剂等有效载荷。
多特异性ADC工程：1 + 1 并不总是等于 2
双特异性抗体药物偶联物（BsADC）的设计并非简单地使用两个与单特异性抗体药物偶联物（ADC）联合治疗中对应的独立抗原结合位点。多特异性ADC具有独特的双重结合亲和力，并且很可能具有截然不同的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。因此，必须精确调控亲和力比，以实现同时结合或顺序结合，具体取决于所需的结合方式。同样，药物抗体比（DAR）通常在2-4之间，必须在提高疗效的同时，兼顾快速清除和毒性风险。DAR通常高度依赖于有效载荷的毒性和疗效。对于PROTAC或拓扑异构酶抑制剂等非毒性有效载荷，需要更高的DAR才能达到治疗效果，但DAR又不能过高，以免导致ADC聚集。近年来，ADC技术的进步催生了双有效载荷模式的开发，这需要精确控制药物抗体比（DAR），并在两种不同的细胞毒性有效载荷之间保持平衡。双有效载荷抗体药物偶联物(ADC)通过同时靶向多个细胞通路，代表了一种克服癌症耐药性的有希望的策略。[3]
多特异性抗体药物偶联物 (ADC) 设计需要采用相互关联的技术的整体方法，以创造有效且安全的治疗药物。
ChemPartner：多特异性模式的综合筛选平台
我们是一家临床前CRO，拥有涵盖所有分子模式的专业知识，凭借自身规模和灵活的合作模式，与富有远见的生命科学公司携手，帮助他们高效快速地将可规模化、改变生命的药物推向市场。我们整合的ADC开发平台涵盖抗体发现、连接子-有效载荷化学、蛋白质工程、生物偶联以及全面的体外和体内表征。我们已开发出多种ADC产品组合，包括单特异性、双特异性、双位点和三特异性抗体，以及单有效载荷和双有效载荷偶联物。
双特异性抗体药物偶联物
我们的 bsADC 平台已使用抗 HER2 和 TROP2 bsADC 以及 vcMMAE 有效载荷进行了验证，结果表明其能够快速内化并有效杀伤肿瘤细胞，在高表达 TROP2 和中/低表达 HER2 的细胞系中，IC50 值均低于纳摩尔级。异种移植研究进一步证实，与单独靶向任一抗原的单药 ADC 相比，该平台具有更优异的抗肿瘤疗效。点击此处阅读我们的博客文章，了解更多信息。
三特异性抗体药物偶联物
我们设计并验证了一种针对 HER2、TROP2 和 PD-L1 的三特异性抗体，与单特异性和双特异性前体相比，该抗体展现出更优异的结合和内化能力。当与细胞毒性有效载荷偶联时，该靶向抗体药物偶联物 (tsADC) 表现出极高的活性，表明协同作用于多个靶点可以显著改善治疗效果并降低肿瘤逃逸的可能性。
HER2×TROP2×PD-L1三特异性抗体药物偶联物（ADC）的结构及其与乳腺癌上皮细胞系HCC1954的结合情况。与亲本单克隆抗体和单特异性抗体（mAb）相比，该ADC表现出更强的结合能力。
双侧ADC
我们利用具有共结合能力的抗PD-L1单克隆抗体，构建了双特异性抗体，并进一步开发为高效的bpADC。这种设计不仅提高了细胞摄取，而且通过将直接杀伤肿瘤细胞与免疫调节相结合，增强了细胞毒性作用。
双位抗体药物偶联物（BpADC）的结构及其在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中的内化情况。与亲本单克隆抗体相比，BpADC表现出更好的内化能力。
双有效载荷ADC
我们开发了强大的技术，能够以一致且可控的比例生成具有各种有效载荷组合的双有效载荷抗体药物偶联物 (ADC)，从而增强治疗反应并扩大其在耐药肿瘤类型中的适用范围。
我们可以设计多种双有效载荷抗体偶联药物（ADC）构型，包括多位点或单位点、分支连接子。我们通过细胞毒性试验验证了多种构型，并测试了不同的药物抗体比（DAR）。
通过成熟的科学和灵活的合作推进多特异性抗体药物偶联物（ADC）的发展
多特异性抗体偶联药物（ADC）代表着靶向肿瘤学领域令人振奋的新前沿，它需要对新型药物进行精准的工程设计、稳健的药理学研究以及多种技术的无缝整合。我们凭借二十年的专业经验，加速这一发展进程——从抗体设计和偶联化学到深入的药代动力学/药效学（PK/PD）和体内验证。我们适应性强、端到端的多特异性ADC平台能够优化先进生物制剂，从而克服耐药性并提高治疗指数。凭借成熟的科学技术和团队协作，ChemPartner持续帮助客户将分子复杂性转化为临床应用潜力。
参考书目
[1] Allen, C.; Zeidan, AM; Bewersdorf, JP. BiTEs、DARTS、BiKEs 和 TriKEs——抗体疗法是否正在改变 AML 的未来治疗？Life 2021, 11, 465. https://doi.org/10.3390/life11060465
[2] Dong Y, Zhang Z, Luan S, et al. 新型双特异性抗体药物偶联物靶向PD-L1和B7-H3可增强抗肿瘤疗效并促进免疫介导的抗肿瘤反应。癌症免疫治疗杂志2024;12:e009710。doi:10.1136/jitc-2024-009710
[3]顾Y，王Z，王Y.双特异性抗体药物偶联物：使1+1>2。药学学报 B.2024；14(5):1965-1986。 doi:10.1016/j.apsb.2024.01.009