长达三十年的研究为更好的疗法带来了希望和突破。
Kirsten鼠肉瘤基因（KRAS）长期以来被认为是突变最常见的原癌基因，并在过去30年中一直是癌症研究的热点。由于缺乏典型的结合口袋，小分子药物无法结合并抑制其活化，KRAS一度被认为难以成药。这意味着对于化疗或免疫疗法无效的KRAS突变患者而言，治疗选择非常有限。科学家们尝试间接靶向KRAS，例如通过阻断法尼基转移酶来干扰KRAS的翻译后修饰，或者通过抑制关键激活因子SOS1（促进GDP与GTP的交换）来达到目的。大量的研究致力于阻断KRAS的下游效应因子，例如RAF、MEK、ERK或PI3K，目前已有数十种抑制剂正在进行临床评估[1]。
在生理平衡状态下，KRAS作为信号转导分子，最终通过多元件分子级联反应调控细胞增殖、生长、分化和凋亡。诸如KRASG12C之类的突变会使KRAS倾向于维持GTP结合的活性状态，从而抑制下游信号传导，导致细胞不受控制地生长和肿瘤发生。
近年来，针对突变型KRAS的靶向治疗取得了新的进展并取得了成功。科学家们通过在突变蛋白表面发现一个独特的、此前未被发现的结合位点，成功实现了这一目标，并在临床研究中取得了令人鼓舞的疗效。2021年，安进公司（Amgen）的索托拉西布（sotorasib，商品名Lumakras）作为首个KRASG12C抑制剂，获得了快速通道批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。一年后，Mirati/BMS公司的阿达格拉西布（adagrasib，商品名Krazati）也获批用于治疗既往接受过治疗的转移性肺癌患者。这两种药物在治疗脑转移癌方面具有相似的疗效和潜力[2]。
不再是“无药可治”：患者联合疗法的新时代
能够直接抑制突变型KRAS被誉为肿瘤学领域的一项重大突破。然而，尽管取得了令人鼓舞的结果，癌症往往会对单独使用KRAS抑制剂产生耐药性。癌症通常通过多种机制重新建立致癌信号通路，包括增强突变型KRAS的激活或强化旁路事件。然而，突变型KRAS的可成药性为联合疗法开辟了全新的治疗领域，这些联合疗法可以同时靶向KRAS的上游共调节因子及其下游效应因子。自KRAS G12C直接抑制剂（包括受体酪氨酸激酶（RTK）和SHP2）问世以来，联合疗法已得到广泛研究，并在临床前模型中显示出疗效的提高。此外，在KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）模型中，联合使用SOS1抑制剂可增强抗癌反应[3]。
致力于生命科学：ChemPartner 提供可靠的 KRAS G12C 靶向治疗临床前检测平台，包括脑转移瘤的体内模型。
我们开发了一种全面的KRAS生化检测平台，包括GTP结合检测、KRAS活性检测、KRAS-SOS1、KRAS-PI3K和KRAS-RAF结合检测，可实现对新型KRAS靶向抑制剂的快速、可重复筛选。我们使用AMG 510（索托拉西布）对该平台进行了测试，以验证其临床相关性。
KRAS 检测平台评估突变 KRAS 分子通路的关键要素（已突出显示），用于测试靶向 KRAS G12C 的化合物的抑制作用。此外，我们还开发了 2D 和 3D 细胞增殖检测方法，以确定 AMG 510 在 KRAS G12C 突变细胞系中的效力。
为了评估AMG 510在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移治疗中的体内活性，并为开发新型KRAS靶向抑制剂提供思路，我们构建了具有挑战性的原位脑转移模型。我们将携带KRAS G12C突变的NSCLC细胞系NCI-H358-luc接种到小鼠体内。我们建立了颅内、颈内动脉和心脏转移模型，并使用AMG 510单药治疗和/或联合放疗（脑肿瘤治疗的常用方法）验证了每种模型的疗效。初步体内模型结果表明，AMG 510能够穿透血脑屏障，并对KRAS G12C脑转移瘤具有治疗活性。我们使用血脑屏障完整的颈内动脉和心脏转移模型，一致地证实了这一结果。此外，在颅内模型中，我们证明AMG 510联合放疗比单独放疗疗效更佳。
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参考
[1] Ryan MB, Corcoran RB. 针对 RAS 突变癌症的治疗策略。Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709–20。
[2] Gadgeel SM、Jänne PA、Spira AI 等。KRYSTAL-1：adagrasib (MRTX849) 单药治疗晚期/转移性 KRASG12C 突变 NSCLC 患者的两年随访。发表于：2023 年国际肺癌研究协会世界肺癌大会；2023 年 9 月 9 日至 12 日；新加坡。
[3] Thatikonda, V., Lyu, H., Jurado, S. 等。通过解决内在和获得性耐药性，共同靶向 SOS1 可增强 KRASG12C 抑制剂的抗肿瘤作用。Nat Cancer 5, 1352–1370 (2024)。