信使RNA (mRNA) 已成为对抗病毒大流行和恶性肿瘤的变革性技术，其中基于脂质纳米颗粒 (LNP) 的mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中发挥了关键作用。然而，目前的LNP面临着诸多挑战，例如内体逃逸效率低 (<5%)，导致载荷浪费和成本增加。为了解决这些问题，我们开发了一种负载pHLIP的LNP (mRNA@LNP-pHLIP)，利用pHLIP的pH依赖性膜插入特性来增强内体逃逸。pHLIP在酸性环境下会发生构象变化，使其能够插入内体膜并促进mRNA释放到胞质溶胶中。体外研究表明，在多种细胞系中，mRNA表达量提高了3到5倍，而体内实验则显示，在小鼠体内，mRNA蛋白表达量持续且更高。将 mRNA@LNP-pHLIP 应用于编码 A35R 和 M1R 抗原的猴痘疫苗，可引发更强的免疫反应，凸显其作为下一代 mRNA 疗法和疫苗的潜力。

刘彩霞等人。高级健康材料。 2025 年。

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癌细胞代谢异常已得到广泛认可，但识别具有特定代谢脆弱性的癌症亚群仍然极具挑战性。我们开展了一项化学生物学筛选，发现部分神经内分泌肿瘤对胆固醇生物合成途径酶角鲨烯环氧化酶（SQLE）抑制剂表现出显著的敏感性。我们运用多种正交方法证实，这种对SQLE抑制剂的敏感性并非源于胆固醇生物合成途径的抑制，而是出乎意料地源于SQLE底物角鲨烯的特异性毒性积累。这些发现表明，SQLE可能是部分神经内分泌肿瘤（尤其是小细胞肺癌）的潜在治疗靶点。

Mahoney CE、Pirman D、Crompton JG 等。化学生物学筛选发现神经内分泌癌细胞对 SQLE 抑制剂的脆弱性。Nat Commun. 2019;10(1):96。

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酸性神经酰胺酶 (aCDase) 是鞘脂代谢中的一种重要酶，与多种病理状况相关，包括癌症和纤维化。我们之前的研究表明，使用化合物 B13 (4) 抑制 aCDase 可以减轻小鼠模型和离体人肝切片中的肝纤维化。然而，B13 (4) 的效力有限，促使我们寻找更有效的 aCDase 抑制剂。在探索已知的脲类抑制剂的过程中，我们发现芳基咪唑基脲骨架兼具高效性和化学稳定性。在测试的化合物中，化合物 43 脱颖而出，其对 aCDase 的 IC50 值达到纳摩尔级，并且能够显著降低肝星状细胞中胶原蛋白生成等纤维化标志物的表达。我们还进行了动力学研究，以了解化合物 43 与 aCDase 的相互作用。此外，对经化合物 43 处理的活化肝星状细胞进行蛋白质组学分析发现，多种细胞蛋白发生了显著变化，其中包括与生长因子相关的蛋白，例如血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)。这些结果表明，芳基咪唑基脲骨架具有作为纤维化疾病治疗药物的巨大开发潜力。

贝雷西斯 R 等人。 ACS欧米茄。 2025 年 7 月 31 日；10(31)：34747-34761。 doi：10.1021/acsomega.5c03734。电子馆藏 2025 年 8 月 12 日。

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信使RNA（mRNA）疗法凭借其快速的研发能力和诱导有效免疫反应的能力，彻底改变了现代医学，成为对抗传染病的有力武器。mRNA序列靶蛋白的表达水平主要受翻译效率和稳定性的影响，而通过修饰5′和3′非翻译区（UTR）、密码子适应性指数、GC含量和二级结构，可以显著提高翻译效率和稳定性。为了应对mRNA设计优化的挑战，我们开发了mRNAdesigner，一个专门用于提高真核生物mRNA稳定性和翻译效率的Web服务器。用户可以输入编码序列（CDS）以及可选的5′ UTR和3′ UTR，该工具通过减少非配对区域、最小化复杂的茎环结构、减少稀有密码子的使用，并遵循用户定义的GC含量偏好，来优化CDS。此外，mRNAdesigner还能识别最佳UTR序列，以提高翻译效率和稳定性。作为一款开放获取的计算资源，mRNAdesigner支持全长mRNA设计，使研究人员能够生成高表达mRNA序列，从而在真核表达系统中高效生产蛋白质，为疫苗研发和蛋白质疗法提供额外支持。这是首个向公众开放的此类工具。

Ouyang Mo 等人。核酸研究。2025 年 7 月 7 日；53(W1):W415-W426。doi：10.1093/nar/gkaf410。

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急性髓系白血病 (AML) 是一种复发性且耐药的血液系统恶性肿瘤。我们报道了一种新型分子胶降解剂 AB138，它能将 G1 期到 S 期转换蛋白 1 (GSPT1) 募集到 cereblon (CRBN) 上。在 AML 细胞系中，AB138 可诱导 GSPT1 的快速且持续降解。qPCR 和免疫印迹分析显示，整合应激反应被激活，表现为 eIF2α 磷酸化以及 ATF3 和 CHOP 的上调。随后，癌蛋白 MCL1 和 c-Myc 的耗竭与裂解型 caspase-3 和裂解型 PARP 的积累以及显著的细胞凋亡同时发生。流式细胞术分析证实了明显的 S 期阻滞以及 Annexin V 阳性细胞数量的增加。口服AB138可显著降低MV-4-11-Luc异种移植瘤模型中的肿瘤负荷，且未观察到明显的毒性。这些发现表明，AB138通过有效降解GSPT1，促进整合应激信号通路，并下调促生存的BCL-2家族成员MCL1和致癌驱动因子c-Myc，从而在体外和体内均表现出强大的抗白血病活性，并支持AB138在急性髓系白血病（AML）治疗中的进一步开发。

Liqiang Wang, Xin Cai, Yongsheng Wang, Yang Kong, Qingchun Wu, Wei Hu, et al. Invest New Drugs. 2025 Jun;43(3):646-655. doi: 10.1007/s10637-025-01541-8. Epub 2025 May 14.

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癌症的标志性特征之一是DNA复制压​​力升高和DNA损伤反应（DDR）通路缺陷，而DDR通路对于维持基因组完整性至关重要。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）是DDR机制的关键调节因子，也是一个极具吸引力的治疗靶点，目前已有多种ATR抑制剂在临床研究中展现出显著的疗效。本文描述了ART0380（6）的发现和特性，ART0380是一种高效且选择性的ATR抑制剂，具有令人信服的体外和体内药理学特征，目前正在进行针对晚期或转移性实体瘤患者的II期临床试验，研究其作为单药疗法以及与DNA损伤药物联合用药的疗效（NCT04657068和NCT05798611）。ART0380（6）具有良好的人体药代动力学特征，适用于间歇给药和每日一次（QD）给药，其特点是暴露量随剂量呈比例增加且变异性低。

Carroll CL、Li M、Wu Q 等。J Med Chem. 2024 年 12 月 26 日；67(24)：21890-21904。doi：10.1021/acs.jmedchem.4c01595。2024 年 12 月 4 日在线发表。

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背景：tau蛋白的翻译后修饰（PTM）会导致tau蛋白病变中异常tau蛋白的逐渐积累和神经元退化，这些病变包括额颞叶变性（FTLD）和阿尔茨海默病（AD）的各种变体。活性半胱天冬酶（包括caspase-6）对tau蛋白的蛋白水解切割可能具有神经毒性，并且易于发生自身聚集。此外，我们最近的研究表明，除了磷酸化tau蛋白病理外，caspase-6切割的tau蛋白也是AD中tau蛋白病理的一个常见但研究不足的方面。在AD和Pick病中，很大一部分caspase-6相关的切割tau蛋白阳性神经元缺乏磷酸化tau蛋白，这表明许多易受tau蛋白病理影响的神经元在使用传统的磷酸化tau蛋白抗体时无法被检测到，并且可能对基于磷酸化tau蛋白的疗法无反应。因此，针对caspase切割tau蛋白病理的治疗策略可能对于调节阿尔茨海默病（AD）和其他tau蛋白病中tau蛋白异常的程度至关重要。方法：为了解caspase激活、tau蛋白切割和神经元死亡的时间和进展，我们制备了两种靶向caspase-6 tau蛋白切割位点的单克隆抗体（mAb），并检测了因V337M MAPT突变导致额颞叶痴呆（FTLD）患者的死后脑组织。随后，我们评估了携带FTD相关V337M MAPT突变的诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来的皮层神经元中的tau蛋白切割和凋亡应激反应。最后，我们评估了caspase抑制剂在这些iPSC衍生神经元中的神经保护作用。结果：FTLD V337M MAPT患者的死后脑组织对切割tau蛋白的mAb和活性caspase-6均呈阳性反应。与同源野生型MAPT对照组相比，分化后培养3个月的V337M MAPT神经元表现出致病性tau蛋白（以caspase切割的tau蛋白、磷酸化tau蛋白和更高水平的tau寡聚体形式存在）的随时间增加。V337M MAPT神经元中毒性tau蛋白的积累与对促凋亡应激的易感性增加相关。值得注意的是，这种突变相关的细胞死亡可通过抑制效应caspase而得到药理学上的逆转。结论：我们的结果表明，V337M MAPT神经元中caspase-6切割的tau蛋白存在上游的、随时间推移的积累，从而促进神经毒性。这些过程可通过抑制caspase来逆转。这些结果强调了开发caspase-6抑制剂作为FTLD和其他tau蛋白病治疗药物的潜力。此外，他们还强调了使用半胱天冬酶切割的tau蛋白作为这些疾病生物标志物的潜力。关键词：活性半胱天冬酶-6；额颞叶痴呆；新表位抗体；尸检；tau蛋白切割；tau蛋白病；MAPT V337M突变；诱导多能干细胞。

Theofilas P 等人。摩尔细胞神经科学。 2024 年 9 月：130:103954。

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目的：ATM基因突变在多种癌症中普遍存在，但针对ATM异常癌症的治疗临床研究结果却不尽相同。因此，亟需进一步完善ATM功能丧失（LOF）作为疗效预测生物标志物的功能。实验设计：我们首次公开并介绍了新型选择性ATR抑制剂ART0380的临床前开发，并在多种临床前癌症模型中测试了其抗肿瘤活性。为了完善ATM LOF作为预测生物标志物的功能，我们对患者肿瘤中的ATM变异体进行了全面的泛癌分析，并评估了ATM变异体与蛋白质之间的关系。最后，我们利用回顾性临床数据集，评估了一种新型ATM LOF生物标志物方法，这些数据集来自接受铂类化疗或ATR抑制剂治疗的患者。结果：ART0380在多种ATM LOF程度不同的临床前癌症模型中均表现出强效且选择性的抗肿瘤活性。泛癌分析在8587例患者肿瘤中鉴定出10609个ATM变异体。癌症谱系特异性差异体现在有害（一级）变异与未知/良性（二级）变异的患病率、杂合性缺失的选择压力以及有害变异与ATM蛋白缺失（LOP）的一致性等方面。一种新型的ATM LOF生物标志物方法，考虑了变异分类、与ATM LOP的关系以及组织特异性外显率，显著富集了从铂类化疗或ATR抑制剂治疗中获益的患者。结论：这些数据有助于更好地定义不同肿瘤类型中的ATM LOF，从而优化患者选择，并改进针对ATM LOF癌症患者的分子靶向治疗方法。

Pilié PG、Hung Le 等人。临床癌症研究中心。 2024 年 5 月 15 日；30(10):2121-2139。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-23-1763。

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