目的：ATM基因突变在多种癌症中普遍存在，但针对ATM异常癌症的治疗临床研究结果却不尽相同。因此，亟需进一步完善ATM功能丧失（LOF）作为疗效预测生物标志物的功能。实验设计：我们首次公开并介绍了新型选择性ATR抑制剂ART0380的临床前开发，并在多种临床前癌症模型中测试了其抗肿瘤活性。为了完善ATM LOF作为预测生物标志物的功能，我们对患者肿瘤中的ATM变异体进行了全面的泛癌分析，并评估了ATM变异体与蛋白质之间的关系。最后，我们利用回顾性临床数据集，评估了一种新型ATM LOF生物标志物方法，这些数据集来自接受铂类化疗或ATR抑制剂治疗的患者。结果：ART0380在多种ATM LOF程度不同的临床前癌症模型中均表现出强效且选择性的抗肿瘤活性。泛癌分析在8587例患者肿瘤中鉴定出10609个ATM变异体。癌症谱系特异性差异体现在有害（一级）变异与未知/良性（二级）变异的患病率、杂合性缺失的选择压力以及有害变异与ATM蛋白缺失（LOP）的一致性等方面。一种新型的ATM LOF生物标志物方法，考虑了变异分类、与ATM LOP的关系以及组织特异性外显率，显著富集了从铂类化疗或ATR抑制剂治疗中获益的患者。结论：这些数据有助于更好地定义不同肿瘤类型中的ATM LOF，从而优化患者选择，并改进针对ATM LOF癌症患者的分子靶向治疗方法。
