p21激活激酶1 (PAK1) 在多种致癌通路中发挥着重要的信号转导作用。过去十年，抑制该激酶的概念引起了人们的极大兴趣，尤其是在靶向治疗与PAK1扩增相关的癌症方面。来自吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的选择性I组PAK（泛PAK1、2、3）抑制剂G-5555的动物研究发现其具有急性毒性，且治疗窗口较窄。为了降低毒性，我们引入了重要的结构修饰，最终发现了强效的吡啶酮侧链类似物G-9791。对该化合物、该系列的其他成员以及来自两个结构不同的化合物进行的小鼠耐受性研究表明，这些化合物均具有持续毒性，并且最低毒性浓度与PAK1/2介导的细胞活性之间存在相关性。对选定的PAK抑制剂进行广泛筛选后发现，PAK1、2和3是唯一重叠的靶点。我们的数据表明，PAK2 抑制剂会导致急性心血管毒性，而 PAK1 抑制剂可能会加剧这种毒性，因此应谨慎对待药物研发中泛 I 组 PAK 抑制剂。
