疾病复发和治疗引起的免疫毒性给血液肿瘤患者带来了巨大的临床挑战。本文揭示了中和TNF受体配体APRIL和BAFF及其受体活性在多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的独特需求，这些需求会影响MM细胞中的蛋白质翻译和表达，并调节ATM相互作用蛋白（ATMIN/ACSIZ）的翻译效率。在治疗方面，我们研究了BCMA诱饵受体（sBCMA-Fc）作为APRIL和BAFF抑制剂的应用。虽然野生型sBCMA-Fc能有效阻断MM中的APRIL信号通路，但由于其与BAFF的结合力较弱，因此在DLBCL中缺乏活性。为了拓展sBCMA-Fc的治疗应用，我们构建了一种亲和力增强的突变型sBCMA-Fc融合分子（sBCMA-Fc V3），其与APRIL和BAFF的结合力分别提高了4倍和500倍。突变型sBCMA-Fc V3克隆显著增强了对多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的抗肿瘤活性。重要的是，我们还在非人灵长类动物研究中证实了其良好的毒性特征和靶向作用机制。
