Nav 1.7 是一个研究广泛的疼痛靶点，在人类中具有很强的遗传关联性。然而，尽管人们付出了诸多努力，但寻找高效、选择性强且安全的抑制剂仍然极具挑战性。本文报道了两种选择性 Nav 1.7 抑制剂 GDC-0276 (1) 和 GDC-0310 (2) 的发现及其临床前研究进展，这两种抑制剂已完成 I 期临床试验。我们最初的筛选重点是早期化合物 3 的近缘类似物。由此发现了 GDC-0276 (1)，它具有更佳的代谢稳定性和可接受的总体药代动力学特征。为了进一步降低预测的人体药代动力学风险并实现每日一次给药，我们对该骨架进行了进一步优化，最终发现了一系列新型 N-苄基哌啶类 Nav 1.7 抑制剂。通过阻断不稳定的苄位来提高代谢稳定性，从而发现了 GDC-0310 ( 2 )，它比 1 具有更好的 Na v 选择性和药代动力学特性。
