代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2A (MAT2A) 近期被认为是甲基硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 基因缺失癌症中的合成致死靶点。MTAP 基因与 CDKN2A 肿瘤抑制基因相邻，并在约 15% 的癌症中与 CDKN2A 基因共同缺失。此前尝试使用小分子抑制剂靶向 MAT2A 的研究发现，细胞适应机制会削弱这些抑制剂的疗效。本文报道了我们发现的高效、选择性强、口服生物利用度高的 MAT2A 抑制剂，克服了上述挑战。通过片段筛选和迭代式结构导向设计，我们获得了一系列变构 MAT2A 抑制剂，其效力提高了 10000 倍以上。这些抑制剂为底物非竞争性抑制剂，能够抑制产物 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 从酶活性位点的释放。我们证实，强效的MAT2A抑制剂可显著降低癌细胞中的SAM水平，并选择性地抑制MTAP缺失细胞在组织培养和异种移植瘤中的增殖。这些数据支持将AG-270推进到目前的临床研究阶段（ClinicalTrials.gov NCT03435250）。
