视黄酸受体相关孤儿受体γt (RORγt) 是治疗Th17细胞介导的自身免疫性疾病的一个有前景的治疗靶点。基于骨架跃迁/构象限制策略，我们发现了一系列新型的N-茚基苯甲酰胺类RORγt反向激动剂。通过对N-茚基苯甲酰胺2a和2d的哌嗪环、苯甲酰基和环戊基进行构效关系研究，我们鉴定出了高效的RORγt反向激动剂。化合物5c及其(S)-对映体在荧光共振能量转移(FRET)实验中IC50值为153.7 nM，在小鼠Th17细胞分化实验中IC50值为47.1 nM，这为开发高效的小分子RORγt反向激动剂提供了一个有希望的起点。本文还讨论了 RORγt 配体结合域中两种对映异构体 5c 和 5d 的结合模式。
