鉴定出一种咪唑并吡啶骨架，用于生成高效且选择性强的TYK2抑制剂，该抑制剂在体内银屑病模型中显示出活性。

本文报道了一类高效选择性咪唑并吡啶类TYK2抑制剂的鉴定，以原型化合物6为例。该类化合物是通过限制化合物1中连接吡啶环和芳环的可旋转酰胺键而构建的。进一步优化后得到化合物30，该化合物能有效抑制细胞内的TYK2酶和IL-23通路，对细胞JAK2活性具有选择性，且具有良好的药代动力学性质。在小鼠中，化合物30在PK/PD模型和咪喹莫特诱导的银屑病模型中均表现出剂量依赖性的IL-17生成减少。在该疗效模型中，IL-17的减少伴随着耳廓厚度的降低，表明TYK2抑制有望成为治疗银屑病的潜在策略。