研究立体异构双芳基乙烯磺酸酯在发现高效选择性PTP1B抑制剂中的应用

蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 因其在胰岛素信号通路和瘦素受体通路中的关键调控作用，被认为是2型糖尿病 (T2DM) 和肥胖症的潜在治疗靶点。本研究合成了一系列顺式和反式吡咯烷双芳基乙烯磺酸酯，并评估了它们对PTP1B的抑制活性、选择性和膜渗透性。这些新型立体异构体分子，尤其是反式异构体，表现出显著的抑制活性、良好的选择性和膜渗透性（例如化合物28a，对PTP1B、TCPTP和SHP2的IC50值分别为120、1940和2670 nM，P_app = 1.74 × 10^-6 cm/s）。分子模拟表明，反式吡咯烷双芳基乙烯磺酸酯通过与PTP1B的非催化位点形成更多相互作用，比其顺式异构体具有更强的结合亲和力。进一步的生物活性研究表明，化合物28a能够增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取和胰岛素介导的胰岛素受体β (IRβ) 磷酸化，且无明显的细胞毒性。