背景：tau蛋白的翻译后修饰（PTM）会导致tau蛋白病变中异常tau蛋白的逐渐积累和神经元退化，这些病变包括额颞叶变性（FTLD）和阿尔茨海默病（AD）的各种变体。活性半胱天冬酶（包括caspase-6）对tau蛋白的蛋白水解切割可能具有神经毒性，并且易于发生自身聚集。此外，我们最近的研究表明，除了磷酸化tau蛋白病理外，caspase-6切割的tau蛋白也是AD中tau蛋白病理的一个常见但研究不足的方面。在AD和Pick病中，很大一部分caspase-6相关的切割tau蛋白阳性神经元缺乏磷酸化tau蛋白，这表明许多易受tau蛋白病理影响的神经元在使用传统的磷酸化tau蛋白抗体时无法被检测到，并且可能对基于磷酸化tau蛋白的疗法无反应。因此，针对caspase切割tau蛋白病理的治疗策略可能对于调节阿尔茨海默病（AD）和其他tau蛋白病中tau蛋白异常的程度至关重要。方法：为了解caspase激活、tau蛋白切割和神经元死亡的时间和进展，我们制备了两种靶向caspase-6 tau蛋白切割位点的单克隆抗体（mAb），并检测了因V337M MAPT突变导致额颞叶痴呆（FTLD）患者的死后脑组织。随后，我们评估了携带FTD相关V337M MAPT突变的诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来的皮层神经元中的tau蛋白切割和凋亡应激反应。最后，我们评估了caspase抑制剂在这些iPSC衍生神经元中的神经保护作用。结果：FTLD V337M MAPT患者的死后脑组织对切割tau蛋白的mAb和活性caspase-6均呈阳性反应。与同源野生型MAPT对照组相比，分化后培养3个月的V337M MAPT神经元表现出致病性tau蛋白（以caspase切割的tau蛋白、磷酸化tau蛋白和更高水平的tau寡聚体形式存在）的随时间增加。V337M MAPT神经元中毒性tau蛋白的积累与对促凋亡应激的易感性增加相关。值得注意的是，这种突变相关的细胞死亡可通过抑制效应caspase而得到药理学上的逆转。结论：我们的结果表明，V337M MAPT神经元中caspase-6切割的tau蛋白存在上游的、随时间推移的积累，从而促进神经毒性。这些过程可通过抑制caspase来逆转。这些结果强调了开发caspase-6抑制剂作为FTLD和其他tau蛋白病治疗药物的潜力。此外，他们还强调了使用半胱天冬酶切割的tau蛋白作为这些疾病生物标志物的潜力。关键词：活性半胱天冬酶-6；额颞叶痴呆；新表位抗体；尸检；tau蛋白切割；tau蛋白病；MAPT V337M突变；诱导多能干细胞。
