溴结构域蛋白4 (BRD4) 与多种癌症、炎症性疾病和心力衰竭的发病机制密切相关。人们致力于发现具有不同选择性和潜在抗耐药性的新型BRD4抑制剂 (BRD4i)。基于结构的药物设计 (SBDD) 和虚拟筛选 (VS) 是最常用的方法。本文展示了一种新型的基于结构的虚拟筛选方法，该方法利用基于先验结构和活性知识训练的机器学习算法，根据化合物与BRD4的结合模式预测其作为BRD4i的可能性。除了阳性实验数据（例如BRD4-配体复合物的X射线晶体结构和BRD4抑制效力）外，我们还将先前配体筛选结果中识别出的阴性数据（例如假阳性 (FP)）纳入知识库。我们利用所得数据训练了一个名为BRD4LGR的机器学习模型，用于预测化合物的BRD4i样性。使用相同的测试集，BRD4LGR 的 AUC-ROC 值比 Glide 高出 20-30%。在针对一组先前未测试过的市售有机化合物库进行体外实验时，使用 BRD4LGR 进行的第二轮虚拟筛选生成了 15 个新的 BRD4 类似物。此外，反转机器学习模型可以方便地进行构效关系 (SAR) 分析，从而优化先导化合物的筛选。
