Tau蛋白激酶1 (TTBK1) 是一种丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶，能够磷酸化tau蛋白中的多个残基。过度磷酸化的tau蛋白是tau蛋白病（例如阿尔茨海默病 (AD)）的主要原因。因此，抑制TTBK1以阻止tau蛋白磷酸化被认为是AD的一种治疗策略。然而，目前已报道的TTBK1底物很少，且靶向TTBK1的抑制剂也寥寥无几。本研究从一个小型肽库中筛选出荧光素酰胺 (FAM) 标记的肽15，作为人TTBK1 (hTTBK1) 的最佳肽底物。随后，我们开发并验证了一种基于微流控技术的迁移率变动分析 (MMSA) 方法，该方法使用肽15作为底物。此外，我们还证实肽15也可用于ADP-Glo​​激酶活性测定。本研究利用已建立的分子标记多组分筛选（MMSA）方法筛选了包含427种化合物的激酶抑制剂库，从中筛选出5种对hTTBK1具有IC50值（微摩尔级）的化合物。其中，化合物AZD5363、A-674,563和GSK690693以ATP竞争性方式抑制hTTBK1，分子对接模拟结果表明，它们能够进入ATP结合口袋，并与hTTBK1的铰链区形成一到两个氢键。另一化合物白藜芦醇则表现出对hTTBK1的非ATP竞争性抑制作用，可作为开发高选择性hTTBK1抑制剂的起点。综上所述，本研究为开发新型hTTBK1抑制剂提供了一个新的体外平台，这些抑制剂可能在阿尔茨海默病（AD）的预防中具有潜在的应用价值。

王金雷，等。 SLAS 发现。 2023 年 12 月；28(8):385-393。 doi：10.1016/j.slasd.2023.06.003。电子版 2023 年 7 月 1 日。

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自身免疫性疾病影响着5000万美国人，其中女性居多，并被认为是65岁以下女性十大死因之一。全基因组关联研究（GWAS）强调了TH17细胞的核心作用，该研究将TH17细胞中优先表达的基因与多种人类自身免疫性疾病联系起来。我们和其他研究者已报道，核受体REV-ERBα和β是TH17细胞发育和致病性的细胞内在抑制因子，因此可能成为治疗干预的靶点。本文中，我们详细描述了一种新型REV-ERBα选择性支架的构效关系（SAR）研究。配体的代谢稳定性经过优化，使得我们能够在多发性硬化症（EAE）小鼠模型中利用配体（34）进行体内受体研究。中枢神经系统内 T 细胞的频率和数量以及关键 REV-ERB 靶基因的减少是体内靶点参与的衡量标准。

朱迪，卢群，何远军等。医学化学杂志。 2023 年 11 月 9 日；66(21):14815-14823。 DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01413。电子版 2023 年 10 月 27 日。

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近年来，通过重新平衡凝血和抗凝血以达到止血效果，作为一种治疗血友病的替代策略，受到了广泛关注。本研究通过优化筛选，发现了化合物46，其符合我们预期的候选药物特征。化合物46对体外培养的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）以及感染小鼠体内的恶性疟原虫和伯氏疟原虫（P. berghei）均表现出优异的活性。它在小鼠、大鼠和犬体内均展现出良好的药代动力学性质。此外，它对其他11株恶性疟原虫也具有很高的活性，这些疟原虫大多对氯喹和乙胺嘧啶耐药。化合物46在体外快速降低寄生虫数量和体内清除寄生虫的能力与两种速效抗疟药——青蒿素和氯喹——相似。在Ames试验、体外微核试验和体内大鼠微核试验中，口服剂量高达2000 mg/kg时，化合物46均未表现出遗传毒性。这种新型苯并硼氧杂环化合物的综合特性支持其进入临床前开发阶段。

Miao Jiang, Fubo Yang, Yajuan Jiang, Lihua Cheng, Jing Han, Jing Yi, Guangwei Zhang, Zhihua Ma, Liying Cao, Bin Zuo, Lixiang Zhou, Lihui Huang, Shuhua Niu, Zhiyong Xia, Xiaoping Zhou, Xiaohui Bai, Nancy L Esmon, Cangping Xia, Lihong Han, Cheng H Esmon, Dawei Wu, Jianxin Xu. Blood. 2023 Sep 21;142(12):1071-1081. doi: 10.1182/blood.2023020005.

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疾病复发和治疗引起的免疫毒性给血液肿瘤患者带来了巨大的临床挑战。本文揭示了中和TNF受体配体APRIL和BAFF及其受体活性在多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的独特需求，这些需求会影响MM细胞中的蛋白质翻译和表达，并调节ATM相互作用蛋白（ATMIN/ACSIZ）的翻译效率。在治疗方面，我们研究了BCMA诱饵受体（sBCMA-Fc）作为APRIL和BAFF抑制剂的应用。虽然野生型sBCMA-Fc能有效阻断MM中的APRIL信号通路，但由于其与BAFF的结合力较弱，因此在DLBCL中缺乏活性。为了拓展sBCMA-Fc的治疗应用，我们构建了一种亲和力增强的突变型sBCMA-Fc融合分子（sBCMA-Fc V3），其与APRIL和BAFF的结合力分别提高了4倍和500倍。突变型sBCMA-Fc V3克隆显著增强了对多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的抗肿瘤活性。重要的是，我们还在非人灵长类动物研究中证实了其良好的毒性特征和靶向作用机制。

Yu Rebecca Miao 等。《实验医学杂志》（J Exp Med）。2022年9月5日；219(9):e20220214。doi: 10.1084/jem.20220214。2022年7月26日在线发表。

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淋巴细胞活化基因-3 (LAG-3) 是一种 I 型跨膜蛋白，其结构与 CD4 相似。LAG-3 的过表达使癌细胞能够逃避免疫监视，而阻断 LAG-3 则可激活耗竭的 T 细胞并增强抗感染免疫力。阻断 LAG-3 可能具有抗肿瘤作用。本研究利用杂交瘤技术，以小鼠单克隆抗体为模板，构建了一种新型抗 LAG-3 嵌合抗体 405B8H3(DE)。将筛选出的小鼠抗体的重链可变区接枝到人 IgG4 支架上，并将修饰的轻链可变区连接到人 kappa 轻链恒定区。405B8H3(DE) 能有效结合表达 LAG-3 的 HEK293 细胞。此外，405B8H3(DE)与HEK293细胞上表达的食蟹猴LAG-3的亲和力高于参考抗体BMS-986016。此外，405B8H3(DE)促进白细胞介素-2的分泌，并能阻断LAG-3与肝窦内皮细胞凝集素和主要组织相容性复合体II分子的相互作用。最后，405B8H3(DE)与抗mPD-1抗体联合使用在MC38肿瘤小鼠模型中显示出有效的治疗潜力。因此，405B8H3(DE)有望成为一种有前景的免疫治疗候选抗体。

Lan X 等。《FEBS Open Bio》。2023年7月；13(7):1253-1265。doi: 10.1002/2211-5463.13648。2023年6月11日在线发表。

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CD137（4-1BB，TNFRSF9）是一种可诱导的T细胞共刺激受体，表达于活化的T细胞、活化的NK细胞、Treg细胞以及多种固有免疫细胞，包括树突状细胞（DC）、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。在动物模型和临床试验中，抗CD137激动性单克隆抗体已显示出抗肿瘤潜力，但如何平衡其疗效和毒性是其临床应用的一大障碍。本文描述了一种新型全人源CD137激动性抗体（PE0116），该抗体由免疫的H2L2人转基因小鼠制备。PE0116是一种配体阻断剂，与领先的CD137激动剂药物之一Utomilumab类似；PE0116与Urelumab的识别表位部分重叠。体外实验表明，PE0116 可激活 NF-κB 信号通路，显著促进 T 细胞增殖，并在交联条件下增加细胞因子分泌。更重要的是，PE0116 在 MC38 肿瘤模型中表现出强大的抗肿瘤活性。体内实验表明，PE0116 具有良好的安全性，并且在非人灵长类动物的临床前研究中显示出 IgG 抗体的典型药代动力学特征。综上所述，PE0116 是一种具有良好安全性的、前景广阔的抗 CD137 抗体，其临床前研究结果也证实了这一点。

高莹莹, 李宏亮, 苏宁, 杨天一, 董晨, 董艳红. 一种新型人源CD137激动性抗体的开发与表征：在非人灵长类动物中展现抗肿瘤活性及良好的安全性特征. FEBS Open Bio. 2022年12月;12(12):2166-2178. doi: 10.1002/2211-5463.13494. 2022年10月9日在线发表.

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前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型 (PCSK9) 通过与低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 直接结合，抑制血浆中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的清除，并将受体转运至溶酶体进行降解。由于这种相互作用会促进血浆 LDL-C 水平升高并增加心血管疾病 (CVD) 的风险，因此 PCSK9 作为治疗靶点备受关注。虽然抗 PCSK9 单克隆抗体已成功用于治疗高胆固醇血症，降低了 CVD 风险，但其高昂的价格和注射给药的限制使其难以广泛应用。口服生物利用度高的 PCSK9-LDLR 相互作用小分子抑制剂的出现是一个极具吸引力的替代方案，然而，由于小分子有机分子难以与该结合界面结合，相关研究进展缓慢。尽管面临诸多挑战，我们在此报告了化合物 3f 作为一种 PCSK9 小分子抑制剂的发现。激酶抑制剂尼洛替尼源于一项计算机筛选，该筛选旨在寻找能够结合PCSK9内部隐蔽凹槽且靠近LDLR结合界面的化合物。随后进行的体外PCSK9-LDLR结合实验证实，尼洛替尼是该相互作用的有效抑制剂，但抑制活性较弱（IC50 = 9.8 µM）。经过多轮药物化学研究，化合物3f脱颖而出，成为一种先导化合物。该化合物在体外以纳摩尔浓度（IC50 = 537 nM）即可破坏PCSK9-LDLR相互作用，且对少数几种激酶无抑制活性（IC50 > 10 µM）。化合物3f能够以亚微摩尔浓度恢复肝细胞对LDL的摄取，并且在小鼠皮下注射后表现出优异的生物利用度。最重要的是，化合物 3f 降低了野生型小鼠血浆中的总胆固醇水平，从而证明了针对 PCSK9 的小分子抑制剂的概念在治疗上是可行的。

Suchowerska AK、Parmar J、Lambert G、Palmer JT、Treutlein H、Zeng J、Nativel B、Chemello K、Zhu Q、Wang J、Teng Y、Tang W、Xu Y、Rathi AK、Kumar S、Evison BJ。 J 脂质研究。 2022 年 11 月；63(11):100293。

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糖皮质激素诱导的TNF受体相关蛋白（GITR）可作为共刺激受体，是安全增强免疫疗法疗效的潜在靶点。GITR可被GITR配体或激动剂抗体激活，进而激活CD8+和CD4+效应T细胞，减少肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）数量，最终激活免疫反应并导致效应T细胞杀伤肿瘤细胞。GITR是极具吸引力的免疫疗法靶点，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合治疗方面，目前正在临床试验中进行探索。我们利用编码人免疫球蛋白可变区的H2L2转基因小鼠和杂交瘤技术，构建了一系列全人源抗体，这些抗体表现出优异的特异性亲和力和对人T细胞的强效激活作用。经转化为全人源抗体并进行工程改造后，我们获得了抗GITR抗体hab019e2。与来自XenoMouse的抗GITR抗体Tab9H6V3（该抗体可激活T细胞并抑制Treg细胞的抑制作用）相比，hab019e2在B-hGITR MC38小鼠模型中表现出更强的抗肿瘤活性。作为一种去除了翻译后修饰热点的全人源抗体，hab019e2抗体展现出更强的治疗效果，并有望成为一种新型的、可开发的靶向GITR的抗体，用于后续的药物研究。

Tong Q, Yu T, Li H, Qian Q, Ding C. 利用 H2L2 小鼠开发具有强效抗肿瘤活性的全人源抗 GITR 抗体。FEBS Open Bio. 2022年8月;12(8):1542-1557. doi: 10.1002/2211-5463.13451. 2022年6月21日在线发表。

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