突变型异柠檬酸脱氢酶 (mIDH) 1 和 2 的抑制剂能够阻止癌代谢物 d-2-羟基戊二酸 (2-HG) 的积累，目前正在进行临床研究，用于治疗多种携带 IDH 突变的癌症。本文描述了 vorasidenib (AG-881) 的发现，它是一种强效的口服药物，能够穿透血脑屏障，同时抑制 mIDH1 和 mIDH2。X 射线共晶体结构分析使我们能够表征该化合物的结合位点，从而了解其对双重突变体的抑制机制。此外，vorasidenib 能够穿透多种临床前动物的脑组织，并在原位胶质瘤小鼠模型中抑制胶质瘤组织中 2-HG 的生成超过 97%。Vorasidenib 是一种新型的 mIDH1/2 双重抑制剂，目前正在进行临床开发，用于治疗低级别 mIDH 胶质瘤。

Konteatis Z，Jin L，等人。 ACS 医学化学快报。 2020 年 1 月 22 日；11(2):101-107。 DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00509。电子收藏 2020 年 2 月 13 日。

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程序性死亡受体1 (PD-1) 单克隆抗体已获得监管机构批准用于治疗多种癌症，其作用机制涉及恢复T细胞功能。本文报道了全人源单克隆抗体mAb059c片段抗原结合域(Fab)与PD-1胞外结构域(ECD)复合物的X射线晶体结构，分辨率为1.70 Å。结构分析表明：1）由PD-1的C’D、BC和FG环片段组成的表位参与了mAb059c的相互作用；2）C’D环的独特构象和R86的不同取向使得抗体互补决定区（CDR）能够捕获PD-1，并形成一个盐桥接触——ASP101(HCDR3):ARG86(PD-1)；3）FG与轻链（LC）CDR3的接触由第二个盐桥和两个主链氢键维持。界面分析显示，PD-1上的N-糖基化位点49、74和116不与mAb059c接触；而BC环中的N58则被mAb059c重链CDR1和CDR2识别。N58的突变减弱了mAb059c与PD-1的结合。这些发现和新型抗PD-1抗体将有助于更好地了解抗PD-1 mAb识别PD-1受体的分子机制，从而能够开发出疗效范围更广的新疗法，以满足尚未满足的医疗需求。

Jingxian Liu, Guangqiang Wang, Lei Liu, Ruijuan Wang, Yi Wu, Chen Feng, Xiaohong Zhang, Jing Jiang, Ying Gu, He Zhou, Zhihong Xu, Zhiwei Sun, Dakang Chen, Wen Tian, Tian Yang, Ken Dai, Dexin Wang. Sci Rep. 2019 Nov 28;9(1):17830. doi: 10.1038/s41598-019-54231-w.

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组胺H3受体（H3R）反向激动剂已进入临床试验，用于治疗睡眠过多症，但其作用机制本身却带来了失眠的副作用。我们致力于寻找能够在短时间内达到高受体占有率，随后又能迅速从受体上解离的化合物，这种化合物的特性有望在不产生失眠这种不良副作用的情况下提供治疗益处。本文描述了我们优化化合物1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-羧酸酯（18b，LML134）的发现过程。

特罗克斯勒 T 等人。化学医学化学。 2019 年 7 月 3 日；14(13):1238-1247。 doi：10.1002/cmdc.201900176。电子版 2019 年 5 月 21 日。

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溴结构域PHD指状转录因子（BPTF）是一种含有溴结构域的蛋白质，它通过特异性识别组蛋白上的赖氨酸乙酰化位点，在下游基因表达调控中发挥着关键作用。BPTF功能异常与多种人类疾病（尤其是癌症）的发生发展密切相关。因此，BPTF溴结构域已成为表观遗传癌症治疗中一个极具潜力的药物靶点。然而，与BET家族抑制剂不同，已报道的BPTF溴结构域抑制剂却寥寥无几。本研究结合分子对接虚拟筛选和生化分析，发现了一种新型选择性BPTF溴结构域抑制剂DCB29，其IC50值为13.2 ± 1.6 μM（通过均相时间分辨荧光共振能量转移（HTRF）实验测定）。核磁共振（NMR）和表面等离子共振（SPR）实验证实了DCB29与BPTF的结合。分子对接结果表明，DCB29占据了乙酰化H4肽底物的结合口袋，并为其衍生物提供了详细的构效关系解释。综上所述，DCB29展现出作为BPTF相关生物学研究和药物化学优化工具的巨大潜力。

韩杰，卢涛，张勇，等。通过基于结构的虚拟筛选发现烷氧基苯甲酰胺衍生物作为新型 BPTF 溴结构域抑制剂。生物有机化学。 2019 年 5 月；86:494-500。 doi：10.1016/j.bioorg.2019.01.035。电子版 2019 年 1 月 28 日。

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视黄酸受体相关孤儿受体γt (RORγt) 是治疗Th17细胞介导的自身免疫性疾病的一个有前景的治疗靶点。基于骨架跃迁/构象限制策略，我们发现了一系列新型的N-茚基苯甲酰胺类RORγt反向激动剂。通过对N-茚基苯甲酰胺2a和2d的哌嗪环、苯甲酰基和环戊基进行构效关系研究，我们鉴定出了高效的RORγt反向激动剂。化合物5c及其(S)-对映体在荧光共振能量转移(FRET)实验中IC50值为153.7 nM，在小鼠Th17细胞分化实验中IC50值为47.1 nM，这为开发高效的小分子RORγt反向激动剂提供了一个有希望的起点。本文还讨论了 RORγt 配体结合域中两种对映异构体 5c 和 5d 的结合模式。

刘进，刘莉，等。欧洲医学化学杂志。 2019 年 4 月 1 日；167:37-48。 doi：10.1016/j.ejmech.2019.01.082。电子版 2019 年 2 月 4 日。

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前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）通过与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）直接相互作用，抑制血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除。由于这种相互作用会促进血浆LDL-C水平升高并增加心血管疾病（CVD）的风险，因此它作为治疗靶点备受关注。虽然抗PCSK9单克隆抗体已成功用于治疗高胆固醇血症，降低了CVD风险，但其高昂的价格和注射给药的限制使其难以广泛应用。口服生物利用度高的PCSK9-LDLR相互作用小分子抑制剂的出现是一个极具吸引力的替代方案，然而，由于小分子有机分子难以与该结合界面结合，相关研究进展缓慢。尽管面临诸多挑战，我们在此报告了化合物3f作为一种PCSK9小分子抑制剂的发现。激酶抑制剂尼洛替尼源于一项计算机筛选，该筛选旨在寻找能够结合PCSK9内部隐蔽凹槽且靠近LDLR结合界面的化合物。随后进行的体外PCSK9-LDLR结合实验证实，尼洛替尼是该相互作用的有效抑制剂，但抑制活性较弱（IC50 = 9.8 µM）。经过多轮药物化学研究，化合物3f脱颖而出，成为一种先导化合物。该化合物在体外以纳摩尔浓度（IC50 = 537 nM）即可破坏PCSK9-LDLR相互作用，且对少数几种激酶无抑制活性（IC50 > 10 µM）。化合物3f能够以亚微摩尔浓度恢复肝细胞对LDL的摄取，并且在小鼠皮下注射后表现出优异的生物利用度。最重要的是，化合物 3f 降低了野生型小鼠血浆中的总胆固醇水平，从而证明了针对 PCSK9 的小分子抑制剂的概念在治疗上是可行的。

本尼·J·埃维森等人生物有机化学。 2020 年 3 月 15 日；28(6):115344。 doi：10.1016/j.bmc.2020.115344。电子版 2020 年 1 月 31 日。

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蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 因其在胰岛素信号通路和瘦素受体通路中的关键调控作用，被认为是2型糖尿病 (T2DM) 和肥胖症的潜在治疗靶点。本研究合成了一系列顺式和反式吡咯烷双芳基乙烯磺酸酯，并评估了它们对PTP1B的抑制活性、选择性和膜渗透性。这些新型立体异构体分子，尤其是反式异构体，表现出显著的抑制活性、良好的选择性和膜渗透性（例如化合物28a，对PTP1B、TCPTP和SHP2的IC50值分别为120、1940和2670 nM，P_app = 1.74 × 10^-6 cm/s）。分子模拟表明，反式吡咯烷双芳基乙烯磺酸酯通过与PTP1B的非催化位点形成更多相互作用，比其顺式异构体具有更强的结合亲和力。进一步的生物活性研究表明，化合物28a能够增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取和胰岛素介导的胰岛素受体β (IRβ) 磷酸化，且无明显的细胞毒性。

谢F, 杨F, 张Y, 夏Y, 刘W, 蒋F, Lam C, 乔Y, 谢D, 李J, 傅L. 立体异构双芳基乙烯磺酸酯的探索：旨在发现高效且高选择性的PTP1B抑制剂. 欧洲药物化学杂志 (Eur J Med Chem). 2019年2月15日;164:408-422. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.032. 2018年12月14日在线发表.

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一般控制非抑制蛋白5 (GCN5) 因其在恶性肿瘤中的致病作用，是药物设计和药物发现的重要靶点。近几十年来，人们开发了多种靶向GCN5的化学探针，但其效力仍不尽如人意。本研究利用自主开发的基于AlphaScreen的高通量筛选平台、放射性乙酰化分析和基于二维相似性的类似物搜索方法，发现了一种新型hGCN5抑制剂DC_HG24-01，其IC50值为3.1 ± 0.2 μM。进一步的分子对接研究表明，DC_HG24-01能够占据乙酰辅酶A辅因子的结合口袋，这为未来开发更有效的hGCN5抑制剂奠定了基础。在细胞水平上，DC_HG24-01能够抑制MV4-11细胞系的增殖，并阻断H3K14的乙酰化，从而导致细胞凋亡和细胞周期停滞于G1期。综上所述，DC_HG24-01的发现可能为进一步的结构修饰开发更有效的hGCN5抑制剂奠定良好的基础，并为白血病的药物治疗提供新的思路。

陶 H 等。RSC Adv. 2019年2月8日；9(9):4917-4924。doi: 10.1039/c8ra10074h。

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