N-去甲基海螺酰胺C是一种独特的张力大环变形菌肽，其全合成使得对其与组织蛋白酶K（一种具有重要药用价值的半胱氨酸蛋白酶家族成员）的共价复合物进行详细的晶体学研究成为可能。该研究为阐明其作用机制提供了支持，所获得的见解可用于针对这些钙蛋白酶的基于结构的药物设计。

杰里米·福尼尔等人。奥格·莱特。 2019年1月18日；21(2):508-512。 DOI：10.1021/acs.orglett.8b03821。电子版 2019 年 1 月 10 日。

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T淋巴因子激活的杀伤细胞来源蛋白激酶（TOPK）是一种丝氨酸/苏氨酸丝裂原活化蛋白激酶，在多种人类癌症中高表达。由于其在癌症进展中的重要作用，TOPK已成为化疗药物设计中一个极具吸引力的靶点。本研究鉴定出一系列1-苯基菲啶-6(5H)-酮衍生物，它们是一类新型的TOPK抑制剂。其中一些化合物表现出极强的抗癌活性，IC50值低于100 nM，优于参考化合物OTS964。其中活性最强的化合物9g通过诱导细胞凋亡抑制癌细胞生长，并特异性抑制TOPK的活性。在结直肠癌异种移植模型中，口服9g可有效抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）>79.7%，疗效优于OTS964。药代动力学研究表明其具有良好的口服生物利用度。因此，我们的研究结果表明，化合物9g在体外和体内均是一种特异性TOPK抑制剂，有望进一步开发成为治疗结直肠癌的潜在药物。

胡全芳等人。欧洲医学化学杂志。 2019 年 1 月 15 日；162:407-422。 doi：10.1016/j.ejmech.2018.11.007。电子版 2018 年 11 月 9 日。

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组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 在多种血液系统疾病中过度表达，被认为是血液药物的潜在靶点。本研究采用基于分子对接的虚拟筛选结合生物活性评价，鉴定出一种新型的5-亚芳基巴比妥类化合物骨架，可作为LSD1的小分子抑制剂。在合成的衍生物中，化合物12a表现出可逆且强效的抑制作用（IC50 = 0.41 μM），并且对MAO-A和MAO-B具有高度选择性。值得注意的是，化合物12a能显著诱导急性早幼粒细胞白血病NB4细胞系的分化，并显著提高组蛋白3赖氨酸4 (H3K4)的甲基化水平。我们的研究结果表明，5-亚芳基巴比妥类化合物可能代表一种新型的LSD1抑制剂骨架，而化合物12a值得进一步研究。

Xu S, 等。5-亚芳基巴比妥酸衍生物的优化：作为用于治疗急性早幼粒细胞白血病的强效、选择性及可逆性LSD1抑制剂。Bioorg Med Chem. 2018年9月15日;26(17):4871-4880。doi: 10.1016/j.bmc.2018.08.026。电子版发布于2018年8月22日。

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耐药结核病（TB）感染日益增多，而通过新型机制抑制结核分枝杆菌的抗生素可能成为结核病治疗发展的重要组成部分。蛋白激酶A（PknA）和蛋白激酶B（PknB）都是结核分枝杆菌中必需的丝氨酸/苏氨酸激酶。鉴于激酶抑制方面的广泛研究，这些酶为抗分枝杆菌药物的研发提供了绝佳的机会。本研究着重于同时靶向PknA和PknB，并提高其对相关哺乳动物激酶的选择性。化合物对PknA和PknB均表现出强效抑制作用（Ki ≈ 5 nM）。研究还鉴定出一个分枝杆菌激酶特有的结合口袋。填充该口袋的氨基酸替换使化合物对多种哺乳动物激酶的抑制活性提高了100倍。降低亲脂性可提高抗分枝杆菌活性，其中最有效的化合物对结核分枝杆菌 H37Ra 分离株的最低抑菌浓度为 3 至 5 μM (1-2 μg/mL)。

王天生等。 ACS 医学化学快报。 2017年11月28日；8(12):1224-1229。 DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00239。电子收藏 2017 年 12 月 14 日。

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哺乳动物的组蛋白乙酰转移酶（HATs）包括GCN5 N-乙酰转移酶、MOZ、YBF2、SAS2和TIP60蛋白以及孤儿HATs。雄性缺失基因（MOF）主要与组蛋白H4赖氨酸16的乙酰化有关，并影响下游基因的表达。然而，目前已知的唯一MOF抑制剂MG149活性较低。此外，尚无针对MOF的高通量筛选平台，这限制了抑制剂的发现和功能研究。在本研究中，我们构建了一个基于放大发光邻近均相分析（ALPHA）的高通量筛选平台，并从中筛选出一个中等活性的抑制剂DC_M01。通过化学修饰，我们得到了DC_M01的类似物DC_M01_7，其IC50值为6 μM。 DC_M01_7 显著抑制了 HCT116 细胞的增殖，并且还能抑制 HCT116 细胞中组蛋白 4 赖氨酸 16 的乙酰化。综上所述，我们的研究可能有助于开发更有效的 MOF 抑制剂以及对 hMOF 的功能研究。

张R，等。欧洲医学化学杂志。 2018 年 9 月 5 日；157:867-876。 doi：10.1016/j.ejmech.2018.08.026。电子版 2018 年 8 月 17 日。

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Dale E、Thomas D、Sager TN、Sanchez C. 多模式抗抑郁药沃替西汀可能通过抑制表达5-HT3受体的中间神经元来促进锥体细胞放电：一项大鼠海马切片的体外研究。Brain Res. 2018年6月15日；1689：1-11。doi：10.1016/j.brainres.2017.12.025。2017年12月21日在线发表。多模式抗抑郁药沃替西汀被认为通过5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1D、5-HT3、5-HT7受体拮抗剂和5-HT转运体抑制来发挥其药理作用。本研究利用异源表达5-HT_3A受体的细胞模型（非洲爪蟾卵母细胞和HEK-293细胞）以及内源表达5-HT_3A受体的小鼠神经母细胞瘤N1E-115细胞，在不同物种（犬、小鼠、大鼠、豚鼠和人）中研究了沃替西汀的功能效应。此外，我们还利用电流钳和电压钳技术，研究了沃替西汀对大鼠海马切片CA1放射层中间神经元活性的影响。随后，我们用生物素标记膜片钳记录的神经元，并通过原位杂交验证了5-HT₃受体mRNA的表达。虽然在细胞实验中，沃替西汀和5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼均能有效拮抗5-HT诱导的电流，但在表达5-HT_3A受体的卵母细胞中，沃替西汀的解离速率比昂丹司琼慢。此外，沃替西汀（而非昂丹司琼）对5-HT₃受体的拮抗效力在不同物种间存在显著差异。沃替西汀对大鼠5-HT_3A受体的效力最高，对豚鼠5-HT_3A受体的效力最低。最后，在CA1放射层表达5-HT₃受体的GABA能中间神经元中，沃替西汀和昂丹司琼均能阻断由5-HT或5-HT₃受体激动剂mCPBG灌注诱导的去极化。综合来看，这些数据进一步支持了沃替西汀可能通过 5-HT 3 受体拮抗作用依赖机制抑制某些脑区的 GABA 能神经传递，从而解除锥体神经元的抑制并增强谷氨酸能信号传导的观点。

Dale E, Thomas D, Sager TN, Sanchez C. 多模式抗抑郁药沃替西汀可能通过抑制表达5-HT3受体的中间神经元来促进锥体细胞放电：一项基于大鼠海马切片的体外研究。Brain Res. 2018年6月15日;1689:1-11. doi: 10.1016/j.brainres.2017.12.025. Epub 2017年12月21日.

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组蛋白乙酰转移酶GCN5是已验证的人类疾病药物靶点。通过基于结构的虚拟筛选和活性化合物的相似性搜索，我们发现了一种高效的GCN5抑制剂DC_G16，其对多种其他表观遗传靶点具有广泛的选择性。利用荧光偏振（FP）、表面等离子体共振（SPR）和等温滴定量热法（ITC）对DC_G16进行体外表征，证实其与GCN5具有高亲和力结合。综上所述，我们的数据表明DC_G16是一种有前景的GCN5靶向先导化合物和化学探针。

韩杰，陈勇，熊辉，等。通过高通量筛选发现作为新型 GCN5 抑制剂的 1,8-吖啶二酮衍生物。《欧洲药物化学杂志》，2018年5月10日；151: 740-751。doi: 10.1016/j.ejmech.2018.02.005。电子版发布于2018年2月14日。

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DOT1L（端粒沉默破坏因子1样蛋白）通过其H3K79甲基转移酶活性，在转录调控、细胞周期调控和DNA损伤反应中发挥着至关重要的作用。此外，DOT1L被认为参与了由MLL（混合谱系白血病）融合蛋白驱动的MLL重排白血病的发生发展，因此MLL重排白血病是白血病治疗的关键靶点。因此，发现新型DOT1L抑制剂的需求十分迫切。在本研究中，我们首先建立了基于AlphaLISA的DOT1L高通量筛选（HTS）方法。结合放射性抑制实验和表面等离子共振（SPR）结合实验，我们发现了化合物3及其活性类似物作为新型DOT1L抑制剂，其体外IC50值范围为7 μM至20 μM。结合对这些化合物的构效关系（SAR）和结合模式的分析，我们为未来开发更有效的DOT1L抑制剂提供了线索。此外，化合物3和9能有效抑制MLL重排白血病细胞MV4-11的增殖，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。总之，我们基于AlphaLISA方法开发了一种用于筛选和发现新型DOT1L抑制剂的高通量筛选平台，通过该平台，我们发现了化合物3及其类似物作为有效的DOT1L抑制剂，具有治疗MLL重排白血病的潜在应用价值。

宋亚凯等.生物有机化学。 2018年5月1日；26(8):1751-1758。 doi：10.1016/j.bmc.2018.02.020。电子版 2018 年 2 月 24 日。

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