厄洛替尼耐药是导致非小细胞肺癌（NSCLC）患者高死亡率的主要原因。JAK/STAT3、c-Met 和 EGFR 等多种受体酪氨酸激酶的高表达和激活在耐药性中起着重要作用。临床上迫切需要开发酪氨酸激酶抑制剂。我们之前的研究发现，藤黄酸（GNA）是一种源自传统中药藤黄的小分子化合物，可通过抑制 JAK/STAT3 通路诱导多种 NSCLC 细胞系的细胞死亡。本研究旨在探讨 GNA 在厄洛替尼耐药的 NSCLC 细胞和患者来源细胞中的作用机制。我们采用生化激酶活性检测方法，检测了 GNA 对 FGFR 信号通路的抑制作用。本研究采用GNA、厄洛替尼或二者联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（HCC827、HCC827-厄洛替尼耐药细胞系和H1650）以及来自对厄洛替尼临床耐药的NSCLC患者的原代细胞。激酶活性检测和细胞实验均表明，GNA可抑制NSCLC中FGFR信号通路中多种激酶的磷酸化。GNA与厄洛替尼联合用药可显著抑制HCC827和厄洛替尼耐药HCC827异种移植瘤的生长，且毒性较低。更重要的是，GNA可显著抑制FGFR融合且EGFR低表达的肺癌患者来源异种移植瘤（PDX）模型的生长。我们的研究结果为GNA作为FGFR信号通路抑制剂用于克服NSCLC治疗中的厄洛替尼耐药或增强厄洛替尼联合用药的疗效提供了临床前证据。

Xu L 等。《细胞死亡与疾病》，2018年2月15日；9(3):262。doi: 10.1038/s41419-018-0314-6。

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异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1) 活性位点内关键精氨酸残基 (R132) 的体细胞点突变赋予癌细胞一种新的功能，导致癌代谢产物d-2-羟基戊二酸 (2-HG) 的产生。2-HG 水平升高与表观遗传改变和细胞分化受损有关。IDH1 突变已在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中被发现。本文报道了 AG-120（ivosidenib）的发现，AG-120 是一种 IDH1 突变酶抑制剂，在肿瘤模型中可显著降低 2-HG 水平，并能诱导原发性急性髓系白血病 (AML) 患者样本在体外分化。来自招募携带 IDH1 突变癌症患者的 I 期临床试验的初步数据显示，AG-120 具有可接受的安全性和临床活性。

波波维奇-穆勒 J 等人。 ACS 医学化学快报。 2018 年 1 月 19 日；9(4):300-305。 DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00421。电子收藏 2018 年 4 月 12 日。

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蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）在多种生物过程中发挥着关键作用，PRMTs的失调与多种人类疾病，尤其是癌症密切相关。因此，靶向PRMTs的小分子药物展现出巨大的治疗潜力。本文报道了一种高效的I型PRMTs抑制剂——N1-(2-((2-氯苯基)硫代)苄基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺（28d，DCPR049_12）的发现，该抑制剂对多种其他甲基转移酶具有良好的选择性。化合物28d能够有效抑制多种白血病细胞系的增殖，并降低细胞内精氨酸不对称二甲基化水平。化合物 28d 作为一种有效的抑制剂，其杀伤细胞的机制包括细胞周期阻滞和细胞凋亡，以及下调关键的混合谱系白血病 (MLL) 融合靶基因（如 HOXA9 和 MEIS1）的表达，这反映了 I 型 PRMT 在 MLL 白血病中的关键作用。这些研究表明，化合物 28d 是一种有价值的抑制剂，可用于研究 I 型 PRMT 在癌症和其他疾病中的作用。

陈旺等人。医学化学杂志。 2017年11月9日；60(21):8888-8905。 DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00587。电子版 2017 年 10 月 27 日。

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β-分泌酶（BACE1）启动淀粉样β前体蛋白（APP）生成毒性淀粉样β肽（Aβ），Aβ在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中被广泛认为是关键因素。本文开发、验证并应用了一种新型的基于微流控技术的迁移率变动分析（MMSA）方法，用于筛选AD的BACE1抑制剂。首先，我们利用一种源自瑞典突变型APP的新型荧光肽底物（FAM-EVNLDAEF）建立了BACE1活性检测方法。在荧光定量之前，通过电泳分离肽底物和肽裂解产物（FAM-EVNL），在终点模式和动力学模式下均获得了高质量的比率数据。为了验证该方法的有效性，我们评估了两种已知抑制剂（AZD3839和AZD3293）的抑制率和动力学参数值，结果与其他方法报道的结果吻合良好。最后，该检测方法应用于384孔板中900种化合物库的新型抑制剂筛选，并鉴定出一种新的活性化合物（IC50 = 26.5 ± 1.5 μM）。与常用的基于荧光的检测方法相比，直接MMSA的主要优势在于能够发现自发荧光干扰更小的新型BACE1抑制剂，并且具有优异的动力学研究能力。图示摘要：基于微流控技术的BACE1迁移率变化检测方法。

Liu R 等。一种基于微流控技术的迁移率变化分析法，用于鉴定阿尔茨海默病的新型 β-分泌酶抑制剂。Anal Bioanal Chem. 2017年11月;409(28):6635-6642。doi: 10.1007/s00216-017-0617-y。2017年9月9日在线发表。

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本文报道了一类高效选择性咪唑并吡啶类TYK2抑制剂的鉴定，以原型化合物6为例。该类化合物是通过限制化合物1中连接吡啶环和芳环的可旋转酰胺键而构建的。进一步优化后得到化合物30，该化合物能有效抑制细胞内的TYK2酶和IL-23通路，对细胞JAK2活性具有选择性，且具有良好的药代动力学性质。在小鼠中，化合物30在PK/PD模型和咪喹莫特诱导的银屑病模型中均表现出剂量依赖性的IL-17生成减少。在该疗效模型中，IL-17的减少伴随着耳廓厚度的降低，表明TYK2抑制有望成为治疗银屑病的潜在策略。

梁军等人。 Bioorg Med Chem Lett。 2017 年 9 月 15 日；27(18):4370-4376。 doi：10.1016/j.bmcl.2017.08.022。电子版 2017 年 8 月 12 日。

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PRMT5在多种细胞过程中发挥重要作用，并在多种人类恶性肿瘤中高表达。此外，PRMT5已被证实是套细胞淋巴瘤的抗癌靶点。本研究通过基于结构的虚拟筛选和先导化合物优化，发现了一种高效且选择性的PRMT5抑制剂。化合物17（IC50 = 0.33 μM）对多种其他甲基转移酶表现出广泛的选择性。表面等离子共振实验证实了化合物17与PRMT5的直接结合，其解离常数（Kd）为0.987 μM。动力学实验表明，化合物17是一种SAM竞争性抑制剂，而非底物抑制剂。此外，化合物17对MV4-11细胞表现出选择性抗增殖作用，进一步研究表明，其抗肿瘤活性机制在于抑制PRMT5介导的SmD3甲基化。化合物 17 可能是一种有希望的先导化合物，有助于更深入地了解 PRMT5，并有可能帮助开发治疗白血病的药物。

Mao R, Zhu K, Tao H, Song JL, Jin L, Zhang Y, Liu J, Chen Z, Jiang CS, Luo C, Zhang H. 基于结构的虚拟筛选与先导化合物优化所开发的强效、高选择性且具有细胞活性的蛋白精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5) 抑制剂。J Med Chem. 2017年7月27日;60(14):6289-6304. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00587. 2017年7月12日在线发表。

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溴结构域蛋白4 (BRD4) 与多种癌症、炎症性疾病和心力衰竭的发病机制密切相关。人们致力于发现具有不同选择性和潜在抗耐药性的新型BRD4抑制剂 (BRD4i)。基于结构的药物设计 (SBDD) 和虚拟筛选 (VS) 是最常用的方法。本文展示了一种新型的基于结构的虚拟筛选方法，该方法利用基于先验结构和活性知识训练的机器学习算法，根据化合物与BRD4的结合模式预测其作为BRD4i的可能性。除了阳性实验数据（例如BRD4-配体复合物的X射线晶体结构和BRD4抑制效力）外，我们还将先前配体筛选结果中识别出的阴性数据（例如假阳性 (FP)）纳入知识库。我们利用所得数据训练了一个名为BRD4LGR的机器学习模型，用于预测化合物的BRD4i样性。使用相同的测试集，BRD4LGR 的 AUC-ROC 值比 Glide 高出 20-30%。在针对一组先前未测试过的市售有机化合物库进行体外实验时，使用 BRD4LGR 进行的第二轮虚拟筛选生成了 15 个新的 BRD4 类似物。此外，反转机器学习模型可以方便地进行构效关系 (SAR) 分析，从而优化先导化合物的筛选。

邢静等人。《化学信息学与建模杂志》，2017年7月24日；57(7):1677-1690。

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本研究旨在筛选出具有令人满意的抗疟活性、理化性质、药代动力学特征、体内疗效和安全性的羧酰胺吡嗪氧基苯并硼氧杂环化合物。优化筛选发现了化合物46，其符合我们预期的候选化合物特征。化合物46对体外培养的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）以及感染小鼠体内的恶性疟原虫和伯氏疟原虫（P. berghei）均表现出优异的活性。它在小鼠、大鼠和犬体内均表现出良好的药代动力学性质。此外，它对其他11株恶性疟原虫也具有很高的活性，这些疟原虫大多对氯喹和乙胺嘧啶耐药。化合物46在体外快速降低寄生虫数量和体内清除寄生虫的能力与两种速效抗疟药——青蒿素和氯喹——相似。在Ames试验、体外微核试验和体内大鼠微核试验中，口服剂量高达2000 mg/kg时，该化合物均未显示遗传毒性。这种新型苯并硼氧杂环化合物的综合特性支持其进入临床前开发阶段。

张永康等人。医学化学杂志。 2017年7月13日；60(13):5889-5908。 DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00621。电子版 2017 年 6 月 29 日。

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