DETQ是一种多巴胺D1受体的变构增强剂，研究人员在已知对D1受体激动剂有反应的治疗模型中对其进行了测试。由于不同物种对DETQ的亲和力存在差异，所有啮齿动物实验均使用表达人D1受体的转基因小鼠（hD1小鼠）。单独使用DETQ可逆转低剂量利血平引起的运动抑制。DETQ与左旋多巴（L-DOPA）联用时也具有协同作用，可逆转高剂量利血平引起的严重运动减少。这些结果表明DETQ在帕金森病中具有作为单药治疗和辅助治疗的潜力。DETQ显著增加了前额叶皮层中乙酰胆碱和组胺的释放，并提高了纹状体中组胺代谢物的水平。在海马中，DETQ与胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明联用比单独使用任何一种药物都能更显著地增加乙酰胆碱的释放。 DETQ还能增加纹状体中AMPA受体（GluR1）和转录因子CREB的磷酸化水平，这与突触可塑性增强相一致。在Y迷宫实验中，DETQ增加了小鼠进入迷宫臂的次数，但（与D1受体激动剂不同）在高剂量下并未减少小鼠在迷宫臂间的自发交替行为。在hD1小鼠的脑电图研究中，DETQ增强了小鼠的觉醒状态，并在强迫游泳实验（一种抗抑郁样活性模型）中减少了小鼠的静止不动时间。在恒河猴中，DETQ增加了自发眨眼频率，而帕金森病患者的自发眨眼频率已知会降低。综上所述，这些结果支持D1受体增强剂在治疗多​​种神经精神疾病（包括帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症的认知障碍和重度抑郁症）方面的潜在应用价值。

鲁道夫 J，斯文森 KA，郝 J，李 X，Matrisciano F，梅尔策 HY。神经药理学。 2018 年 1 月；128:351-365。 doi：10.1016/j.neuropharm.2017.10.032。电子版 2017 年 10 月 26 日。

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胃癌是一种致命性疾病，早期诊断方法有限。因此，迫切需要寻找有效的早期诊断和治疗靶点。UbcH10是一种泛素结合酶，在多种癌症中高表达。本研究利用UbcH10高表达和低表达的多种胃癌细胞系，探讨了UbcH10在胃癌中的作用。在UbcH10高表达的胃癌细胞系中，使用siRNA敲低UbcH10的表达导致细胞增殖减少、顺铂诱导的细胞凋亡增加以及血清诱导的ERK、Akt和p38磷酸化信号通路减弱。与之一致的是，在UbcH10低表达的胃癌细胞系中过表达UbcH10则导致细胞增殖增强和对顺铂诱导的细胞凋亡产生耐药性。最重要的是，免疫组化分析显示，UbcH10蛋白在大多数胃癌患者的组织中高表达，但在邻近的间质组织中则未见表达。这些数据表明，UbcH10可能促进胃癌的生长，并可作为胃癌诊断的生物标志物或新型治疗的靶点。

Wu X, Zhou H, Hu G. Oncol Rep. 2016年8月;36(2):779-86. doi: 10.3892/or.2016.4906. 电子版发布于2016年6月23日.

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p21激活激酶1 (PAK1) 在多种致癌通路中发挥着重要的信号转导作用。过去十年，抑制该激酶的概念引起了人们的极大兴趣，尤其是在靶向治疗与PAK1扩增相关的癌症方面。来自吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的选择性I组PAK（泛PAK1、2、3）抑制剂G-5555的动物研究发现其具有急性毒性，且治疗窗口较窄。为了降低毒性，我们引入了重要的结构修饰，最终发现了强效的吡啶酮侧链类似物G-9791。对该化合物、该系列的其他成员以及来自两个结构不同的化合物进行的小鼠耐受性研究表明，这些化合物均具有持续毒性，并且最低毒性浓度与PAK1/2介导的细胞活性之间存在相关性。对选定的PAK抑制剂进行广泛筛选后发现，PAK1、2和3是唯一重叠的靶点。我们的数据表明，PAK2 抑制剂会导致急性心血管毒性，而 PAK1 抑制剂可能会加剧这种毒性，因此应谨慎对待药物研发中泛 I 组 PAK 抑制剂。

Rudolph J、Murray LJ、Ndubaku CO、O’Brien T、Blackwood E、Wang W、Aliagas I、Gazzard L、Crawford JJ、Drobnick J、Lee W、赵 X、Hoeflich KP、张 H、Heise CE、Oh A、Ong CC、La H、Chakravarty P、Chan C、Jakubiak D、Epler JE、Ramaswamy S、Vega R、Cain G、 Diaz D，Zhong Y. 医学化学杂志。 2016 年 6 月 9 日；59(11):5520-41。 DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00638。电子版 2016 年 5 月 24 日。

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与p21激活激酶（PAKs）交叉的信号通路在肿瘤发生和癌症进展中发挥着重要作用。我们认识到FRAX1036 (1) 的局限性主要与其所含的高碱性胺基有关，因此设计了一种缓解策略来解决hERG活性等问题。我们发现5-氨基-1,3-二氧杂环己烷基团能够有效同时降低pK<sub​​>a</sub>和logP值。当该基团被恰当地置于骨架中时，可赋予化合物多种优势，包括更高的效力、更优的药代动力学和更高的选择性。我们使用基于此策略合成的先进化合物G-5555 (12) 进行了小鼠异种移植PK/PD研究。这些研究表明，剂量依赖性的通路调控是可行的，并为进一步开展PAK1在癌症和其他疾病中的体内功能研究奠定了基础。

Ndubaku CO, Crawford JJ, Aliagas I, Murray LJ, Tay S, Wang W, Heise CE, Hoeflich KP, La H, Mathieu S, Mintzer R, Ramaswamy S, Rouge L, Rudolph J. 选择性PAK1抑制剂G-5555的设计：通过引入非传统的低pKa极性基团改善其性质。ACS Med Chem Lett. 2015年10月31日;6(12):1241-6. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00398. 2015年12月10日电子版收录。

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为了开发一系列具有更优hERG活性谱的腺苷A2A受体拮抗剂，我们对一种三唑并喹唑啉先导化合物进行了分子建模。将该先导化合物与基准hERG抑制剂MK-499进行分子叠加，并结合pKa计算和测量，确定末端氟苯基团是其hERG活性的关键所在。将该先导化合物对接至A2A晶体结构表明，该基团位于结合口袋中一个灵活、宽敞且暴露于溶剂的开口处，使其能够容纳多种功能基团。利用内部已有的hERG实验数据进行转化分析（MMP，匹配分子对），为改进该基团的活性谱提供了建议。最终合成了一系列hERG活性显著降低的化合物。该建模策略可应用于其他药物化学项目，以帮助改善hERG活性谱。

邓Q，等。 Bioorg Med Chem Lett。 2015 年 8 月 1 日；25(15):2958-62。 doi：10.1016/j.bmcl.2015.05.036。电子版 2015 年 5 月 21 日。

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p21激活激酶1 (PAK1) 在多种致癌通路中发挥着重要的信号转导作用。过去十年，抑制该激酶的概念引起了人们的极大兴趣，尤其是在靶向治疗与PAK1扩增相关的癌症方面。来自吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的选择性I组PAK（泛PAK1、2、3）抑制剂G-5555的动物研究发现其具有急性毒性，且治疗窗口较窄。为了降低毒性，我们引入了重要的结构修饰，最终发现了强效的吡啶酮侧链类似物G-9791。对该化合物、该系列的其他成员以及来自两个结构不同的化合物进行的小鼠耐受性研究表明，这些化合物均具有持续毒性，并且最低毒性浓度与PAK1/2介导的细胞活性之间存在相关性。对选定的PAK抑制剂进行广泛筛选后发现，PAK1、2和3是唯一重叠的靶点。我们的数据表明，PAK2 抑制剂会导致急性心血管毒性，而 PAK1 抑制剂可能会加剧这种毒性，因此应谨慎对待药物研发中泛 I 组 PAK 抑制剂。

Rudolph J、Murray LJ、Ndubaku CO、O’Brien T、Blackwood E、Wang W、Aliagas I、Gazzard L、Crawford JJ、Drobnick J、Lee W、赵 X、Hoeflich KP、张 H、Heise CE、Oh A、Ong CC、La H、Chakravarty P、Chan C、Jakubiak D、Epler JE、Ramaswamy S、Vega R、Cain G、 Diaz D，Zhong Y. 医学化学杂志。 2016 年 6 月 9 日；59(11):5520-41。 DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00638。电子版 2016 年 5 月 24 日。

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