背景与目的：表观遗传学改变是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的常见事件，蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是癌症中重要的表观遗传调控因子。然而，其在ccRCC中的作用尚不明确。方法：我们基于ccRCC组织芯片（TMA）研究了PRMT1在ccRCC患者中的表达水平及其与临床病理因素和预后的相关性。我们采用基因敲低和新型PRMT1抑制剂DCPT1061进行药理学抑制，以研究PRMT1在ccRCC增殖中的功能作用。此外，我们还在ccRCC细胞来源的肿瘤异种移植（CDX）模型和患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型中验证了PRMT1抑制剂DCPT1061的抗肿瘤作用。结果：我们发现PRMT1在肿瘤组织中显著上调，且与ccRCC患者的不良病理特征和预后相关。此外，新型强效抑制剂DCPT1061通过基因敲低和药理学抑制PRMT1，显著诱导G1期细胞周期阻滞并抑制透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞生长。机制上，RNA测序和进一步验证发现，脂质运载蛋白2（LCN2）——一种与肿瘤发生相关的分泌型糖蛋白——是ccRCC生长的关键调控因子，也是PRMT1的下游功能性效应分子。PRMT1缺陷导致LCN2自分泌的表观遗传沉默，进而降低下游磷酸化AKT（p-AKT）水平，最终通过中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白受体（NGALR）降低磷酸化RB（p-RB）水平并导致细胞生长阻滞。此外，DCPT1061对PRMT1的抑制不仅抑制肿瘤生长，还能通过减弱舒尼替尼诱导的LCN2-AKT-RB信号通路上调，增强ccRCC对舒尼替尼治疗的敏感性。结论：综上所述，我们的研究揭示了 PRMT1 依赖的表观遗传机制在控制 ccRCC 肿瘤生长和耐药性中的作用，表明 PRMT1 可能成为 ccRCC 患者治疗干预的一个有前景的靶点。
