为了开发一系列具有更优hERG活性谱的腺苷A2A受体拮抗剂，我们对一种三唑并喹唑啉先导化合物进行了分子建模。将该先导化合物与基准hERG抑制剂MK-499进行分子叠加，并结合pKa计算和测量，确定末端氟苯基团是其hERG活性的关键所在。将该先导化合物对接至A2A晶体结构表明，该基团位于结合口袋中一个灵活、宽敞且暴露于溶剂的开口处，使其能够容纳多种功能基团。利用内部已有的hERG实验数据进行转化分析（MMP，匹配分子对），为改进该基团的活性谱提供了建议。最终合成了一系列hERG活性显著降低的化合物。该建模策略可应用于其他药物化学项目，以帮助改善hERG活性谱。
